Фолдинг белков: 4. Компьютерное моделирование фолдинга

Дождитесь загрузки виджета хронологической шкалы.

Для просмотра необходимо включить JavaScript.

Для хорошего понимания того, какими свойствами обладает и как работает белок, ученым совершенно необходимо научиться его моделировать на атомарном уровне. Компьютерное моделирование процесса укладки белка и его последующей «жизни» — важнейшая часть этой грандиозной задачи.

ФСВ биологии это делается методами молекулярной динамики (МД). В этом подходе считается, что отдельные атомы — это просто шарики с некоторым законом взаимодействия друг с другом. Если задать начальные координаты и скорости атомов, то дальше всё движение будет происходить по законам механики под действием только этих сил. А это значит, что его можно просчитать на компьютере. Шаг по времени традиционно выбирают равным 1 фемтосекунде; это позволяет просчитать даже самые быстрые атомные колебания и избежать артефактов дискретизации.

Дальше уже, зная количество атомов в моделировании и доступных компьютерные мощности, можно оценить те временные масштабы, которые достижимы на компьютерах. Каждый шаг по времени — это вычисление нескольких сил и смещения для каждого атома. Даже для небольшой белковой молекулы это дает многие тысячи операций за один шаг. Одна наносекунда — это миллион шагов по времени и десятки миллиардов операций, и всех их надо выполнить для того, чтобы промоделировать то, как только-только начинает формироваться структура белка!

ПСВ самой первой статье на эту тему, вышедшей в 1977 году, сообщалось про моделирование небольшой белковой глобулы БПТИ в течение всего лишь 9 пикосекунд (9000 шагов моделирования). Никакого движения белка как такового увидеть там, конечно, не удалось; в статье было лишь отмечено, что некоторые атомы довольно быстро оптимизируют свое положение относительно соседей. Однако метод работал! Подробнее про раннюю историю МД-моделирования см. в статье Молекулярная динамика биомолекул. Часть I. История полувековой давности.

НСДва года спустя было промоделировано уже почти 100 пс жизни этой же молекулы. Затем по мере развития вычислительных мощностей время моделирования и доступные размеры молекул неуклонно росли. В 90-е годы были достижимы уже наносекунды (миллионы шагов по времени), но для полного фолдинга белка этого, конечно, мало.

МКСВ 2000-х был достигнут уже микросекундный диапазон (миллиард шагов по времени). Например, в работе 2009 года было промоделировано 10 микросекунд из жизни небольшого белкового домена WW, одного из самых быстро укладывающихся белков.

Суперкомпьютер Anton, предназначенный для моделирования фолдинга белков. Изображение с сайта heise.de

МСПрорывом в этой области стал суперкомпьютер Anton, специально созданный для задач МД-моделирования белков. В статье 2010 года сообщалось сразу о миллисекундном моделировании нескольких небольших белков (см. подробности в статье Миллисекундный барьер взят!). Исследователи впервые пронаблюдали не только полноценный фолдинг белка, но и на примере БПТИ отследили все основные этапы его эволюции — от оптимизации боковых цепочек в пикосекундном диапазоне и до перехода между разными конфигурациями костяка на микросекундном масштабе. С тех пор новости от этой группы поступают регулярно. Например, недавно они промоделировали 8 миллисекунд из жизни белка убиквитина. Авторы отметили, что за это время он не только успел полностью свернуться, но и даже пару раз прошел через цикл распаковки и упаковки. Таким образом, ученым стала доступна в МД-моделировании и последующая жизнь белка в его естественной среде.

НСНадо еще сказать, что кроме увеличения длительности моделирования ученые увеличивают и объемы, т. е. исследуют поведение очень большого числа атомов, пусть и на не столь длительном промежутке времени. Здесь тоже есть впечатляющие достижения. Например, в 2005 году в масштабном моделировании более чем с двумя миллионами молекул было прослежено 2 наносекунды из жизни рибосомы — молекулы, которая осуществляет синтез белков, считывая информацию с РНК. Авторы проследили, как именно рибосома осуществляет критические операции во время декодирования РНК, что именно в ней поворачивается в какой момент и что за чем следует.

Год спустя был опубликован другой интересный пример: 50-наносекундное моделирование вируса-сателлита табачной мозаики в водном растворе (см. новость Построена компьютерная модель живого организма на атомном уровне и некоторые дополнительные подробности). Среди прочего были отслежены некоторые этапы «физиологии» вируса: потоки воды внутрь и наружу капсидной оболочки, перемещение ионов внутри капсида и прикрепление ионов магния к вирусной РНК и т. п. В каком-то смысле можно сказать, что жизнь — правда, пока лишь в облике вируса — стала доступна компьютерному моделированию.

МД-моделирование вируса табачной мозаики в водном растворе. Изображение из статьи P. Freddolino et al., 2006. Molecular Dynamics Simulations of the Complete Satellite Tobacco Mosaic Virus

Напоследок надо еще сказать вот что. Компьютерное моделирование фолдинга белка — это одна из тех немногих задач современной науки, где любой желающий может приобщиться к серьезным исследованиям и, может быть, даже совершить маленькое открытие. Это стало возможным благодаря «научной игре» Fold.it, в которой каждый может попробовать свои силы в решении нетривиальной задаче оптимальной упаковки белковых молекул. С одной стороны, сама программа выполняет многие стандартизированные шаги по оптимизации, но с другой стороны, человек может направлять этот компьютерный процесс в нужном ему русле. Получается этакий симбиоз человеческой интуиции и компьютерных вычислительных мощностей. На этом пути уже были достигнуты некоторые успехи и даже опубликованы научные статьи, в соавторах которых числятся и «игроки Fold.it»; подробнее об этом читайте в новости Помогать науке можно играя.

Скриншот игры Fold.it, благодаря которой любой желающий может попробовать свои силы в оптимальной упаковке белковых молекул

Возбужденные атомы. Кто такие и где встречаются «Жизнь» белковой молекулы