Смертельное генетическое заболевание, поражающее мужчин, открыли ученые из США. Новая мутация приводит к системному воспалению в организме, образованию тромбов и поражению легких. Почти половина пациентов погибает — от болезни не помогают никакие известные лекарства.
Мужчины страдают от ранее неизвестного смертельного генетического заболевания, выяснили исследователи из национальных институтов здравоохранения США. Оно не лечится и приводит к гибели 40% пациентов. Посвященная этому статья была опубликована в журнале The New England Journal of Medicine.
Ученые назвали новое заболевание VEXAS. Оно приводит к образованию тромбов в сосудах, повторяющимся лихорадкам, поражению легких и появлению полостей в миелоидных клетках (нейтрофилах, эозинофилах, базофилах, моноцитах).
Причина заболевания — мутации гена UBA1, расположенного на Х-хромосоме. Этот ген отвечает за выработку белка убиквинтина, регулирующего процессы внутриклеточной деградации других белков и модификацию их функций. Мутации UBA1 ранее связали с одним из видов спинальной мышечной атрофии.
Названа опасность заражения коронавирусом и гриппом
Из двух копий гена UBA1 у пациентов одна оказалась мутантной. Так как у мужчин только одна Х-хромосома, эта мутация оказалась опасной для их здоровья. У женщин две Х-хромосомы, поэтому мутация одной из копий UBA1 вряд ли скажется на их здоровье настолько серьезно.
Только в США от хронических воспалительных заболеваний страдают почти 125 млн человек. У многих таких заболеваний есть общие симптомы, что затрудняет постановку точного диагноза. Нередко болезнь остается недиагностированной.
В поисках причин недиагностированных воспалительных заболеваний ученые рассмотрели геномы более 2500 человек с такими болезнями. Особое внимание они уделили генам, связанным с регуляцией белков и иммунной системой. Они впервые использовали секвенирование генома как способ диагностики неизвестного заболевания. Обычно сначала, изучая пациентов с похожими симптомами, обнаруживают неизвестную болезнь, а затем находят один или несколько генов, которые могут ее вызывать. Однако такой подход не сработал.
«У нас было много пациентов с недиагностированными воспалительными заболеваниями, которые приходили в клинический центр NIH, и мы просто не могли поставить им диагноз,
— говорит доктор Дэвид Бек, ведущий автор исследования. — Тогда мы решили пойти от обратного. Вместо того, чтобы начинать с симптомов, мы начали со списка генов. Затем изучили геномы недиагностированных пациентов и стали смотреть, куда это нас приведет».
Изучая геномы пациентов, исследователи заметили, что у некоторых из них в миелоидных клетках наблюдается мозаицизм — генетически различающиеся клетки. Миелоидные клетки связаны с системным воспалением и выступают в качестве первой линии защиты от инфекций. Причиной таких изменений стала мутация в гене UBA1. Она оказалась не врожденной, а соматической, то есть возникшей на каком-то этапе жизни.
Свои догадки исследователи проверили на животных, изменив аналог UBA1 у рыбок данио-рерио. Мутация, как и у людей, привела к системному воспалению в организме.
VEXAS — опасное для жизни заболевание. Более 40% пациентов с VEXAS, за которыми наблюдала команда, умерли.
«Такие пациенты очень больны, — отмечают авторы работы. — Они не реагируют ни на какое лечение, от больших доз стероидов до различных вариантов химиотерапии».
Способы борьбы с болезнью еще предстоит найти. Пока же исследователи надеются, что новый подход к определению генетических причин тех или иных недиагностированных заболеваний поможет медицинским работникам эффективнее определять корень проблемы и искать ее решение.
Ранее генетики нашли еще одну проблему — мутация в гене APOE, ранее связанная с повышенным риском болезни Альцгеймера, также приводит к более тяжелой форме COVID-19.
Ген APOE регулирует синтез белка аполипопротеина Е, который участвует в метаболизме липидов. Этот белок вовлечен в развитие болезни Альцгеймера и сердечно-сосудистых заболеваний. Вариант гена e4 влияет на уровень холестерина и воспалительные процессы, а также увеличивает риск развития сердечных заболеваний и слабоумия. Носители двух дефектных копий гена (e4e4) подвержены риску развития болезни Альцгеймера до 14 раз сильнее, чем те, у кого нет дефектных вариантов.
И это частое явление — две дефектные копии APOE есть у каждого 36-го человека европейского происхождения.
Анализ генетических данных почти 400 тыс. европеоидов показал, что у носителей мутации e4e4 риск пострадать от COVID-19 возрастал вдвое.
При этом ни один из пациентов с положительным результатом не имел болезни Альцгеймера, по крайней мере диагностированной.
