29/06/2016 ИГиЛ СО РАН

Кровоизлияние в мозг — не приговор

1235 ИГиЛ СО РАН ИТПМ СО РАН ИЦиГ СО РАН МТЦ СО РАН СО РАН НГУ РФФИ РНФ Аналитика Сотрудничество Науки о жизни Новосибирск ​Каждый шестой человек с геморрагическим инсультом – кровоизлиянием в мозг, вызванным разрывом сосудов, умирает в машине скорой помощи. Риск кровоизлияния, приводящего к летальному исходу или тяжелым неврологическим последствиям, остается высоким даже после успешной операции на сосудах. 

Приблизиться к пониманию законов движения крови в сосудах головного мозга и методов управления кровотоком, чтобы полностью контролировать ход операций на сосудах головного мозга и свести к минимуму послеоперационные риски, позволили результаты работы большого коллектива, объединившего нейрохирургов с «фундаментальными» механиками и математиками в рамках междисциплинарного проекта «Мозг и нейронауки».

Сосудистые заболевания центральной нервной системы являются одной из основных причин смертности во всем мире, в том числе и в России. Лечение таких патологий как аневризмы и врожденная артериовенозная мальформация заключается в их полном «выключении» из кровотока, которое производится путем эндоваскулярной (внутрисосудистой) или открытой операции на сосудах мозга.

Ежегодно в России примерно у 15 человек из каждых 100 тысяч происходит разрыв аневризмы (выпячивания стенки сосудов мозга), и около 15% таких больных погибает, не успевая доехать до больницы. У половины пациентов кровоизлияние повторяется в течение последующих шести месяцев — в этом случае смертность достигает 70%

Нейрохирурги во всем мире давно оперируют подобные патологии, но проблема в том, что даже после успешной операции у пациента может произойти кровоизлияние, что значительно увеличивает риски, в том числе — летального исхода. Почему две совершенно одинаковые операции заканчиваются для пациентов по-разному? Как спрогнозировать эффективность предстоящей операции?

Именно эти вопросы привели нейрохирургов ННИИПК им. акад. Е.Н. Мешалкина к осознанию необходимости изучения механизмов образования аномалий и гемодинамики головного мозга. За помощью обратились к ученым из Института гидродинамики им. акад. М.А. Лаврентьева СО РАН. Так начались мультидисциплинарные исследования, результаты которых легли в основу новых методов лечения сосудистых аномалий.

Участники проекта РНФ «Мозг и нейронауки»: Институт гидродинамики им. М. А. Лаврентьева СО РАН, Институт теоретической и прикладной механики им. С. А. Христиановича СО РАН, ФИЦ Институт цитологии и генетики СО РАН, Международный томографический центр СО РАН, Новосибирский государственный университет, Владимирский государственный университет, Новосибирский научно-исследовательский институт патологии кровообращения им. академика Е. Н. Мешалкина, НИИ нейрохирургии им. Н. Н. Бурденко

В своих интервью корреспонденту журнала «НАУКА из первых рук» ключевые участники проекта — Кирилл Юрьевич Орлов, нейрохирург, руководитель Центра ангионеврологии и нейрохирургии ННИИПК им. акад. Е.Н. Мешалкина, и д. ф.-м. н. Александр Павлович Чупахин, заведующий лабораторией дифференциальных уравнений ИГиЛ СО РАН и заведующий кафедрой высшей математики ММФ НГУ, — рассказали о том, как дифференциальное уравнение, описывающее поведение нелинейной пружинки, погруженной в вязкую среду, и усовершенствованный русскими программистами американский прибор радикально изменили принципы нейрохирургических операций и значительно снизили риск послеоперационных осложнений.

«Кровь существует только в движении»

Кирилл Юрьевич Орлов — врач сосудистый нейрохирург, руководитель центра ангионеврологии и нейрохирургии ННИИПК им. акад. Е.Н. Мешалкина.

К. Ю. Орлов: Нейрохирурги давно имеют дело с артериальной аневризмой — выпячиванием стенки артериальных сосудов и артериовенозной мальформацией — спутанным сосудистым клубком, образующимся во время эмбрионального развития из-за ошибки в формировании сосуда. Первую операцию по «выключению» аневризмы с помощью специальной клипсы сделал американский нейрохирург Уолтер Э. Денди в начале прошлого века — так началась эра сосудистой нейрохирургии. В 1980-х гг. на смену открытым операциям на мозге пришла эндоваскулярная нейрохирургия. Начало ей положил советский профессор Ф. А. Сербиненко, придумавший специальные баллоны-катетеры — «воздушные шарики», которые через прокол в шее «добирались» до аневризмы. В 1970 г. Сербиненко при помощи баллонов-катетеров успешно провел операцию на внутренней сонной артерии. Позже баллоны Сербиненко стали применяться и для лечения аневризм и артериовенозных мальформаций.

Сегодня для лечения аневризм используются совершенно другие методы: в аневризматическую полость внедряют конструкции из различных металлов (спирали, стенты), позволяющие достигать результата с минимальным числом осложнений. И хотя частота таких аномалий высока — из 100 человек примерно у 10 есть артериальная аневризма, — их можно диагностировать с помощью МРТ, а благодаря современным технологиям пациент возвращается домой уже через пару дней после операции.

Сложнее обстоит дело с артериовенозной мальформацией (АВМ), которая образуется во время эмбрионального развития из-за ошибки в формировании сосудов — выглядит она как спутанный клубок. Диагностировать ее на раннем этапе сложно, так как до определенного возраста (обычно до 30 лет) эта аномалия никак себя не проявляет. Суть лечения АВМ заключается в ее полном выключении из кровотока — эмболизации, для чего в патологические сосуды вводят специальные вещества, «заклеивающие» аномалию. Раньше части АВМ «отключали» по очереди, но недавно появился препарат Onyx, который позволяет полностью выключать аномалию введением эмболизата в один из сосудов. Прекрасный препарат, если бы частота кровоизлияний во время и после такой операции не оказалась такой высокой – от 2 до 16,7%.

Наше сотрудничество с Институтом гидродинамики СО РАН началось с поиска ответов на вопросы, которые встали перед нами при лечении именно этой патологии. Дело в том, что по АВМ идет очень большой поток крови, но до мозга он не доходит и сбрасывается в вены — так аномалия «обкрадывает» головной мозг. Чтобы восполнить потери, рядом с аномалией формируются новые сосуды, которые питают мозг. И когда врач полностью выключает АВМ, весь кровеносный поток устремляется по этим сосудам, которые рвутся, потому что они не готовы к такому напору. Так возникают послеоперационные кровоизлияния. Поэтому первый вопрос касался объема аномалии, который допустимо «выключить» за одну операцию — 10, 15, 30%?

Следующий вопрос – с каких сосудов начинать эмболизацию? Клубок АВМ состоит из сосудов разного диаметра: здесь и большие фистулы – трубки диаметром несколько миллиметров, и среднесосудистая часть – диаметром меньше миллиметра, и «ниточки». В сосудах разного диаметра кровь течет с разной скоростью. Нейрохирурги чаще начинают с мелких сосудов – правильно ли это?

После процедуры эмболизации пациента отпускают на полгода. Практика показывает, что за этот период кровоснабжение полностью перестраивается. Но за эти же полгода у 2% пациентов происходит кровоизлияние – как избежать этого? Как определить, когда закончился процесс перестройки гемодинамики?

Медицина не такая точная наука, как математика, часто врачам во время операций приходится импровизировать, изменять намеченный сценарий. Чтобы ответить на эти вопросы, нам нужны были точные данные, понимание механики гемодинамики при аномалиях в цифрах – совместно с коллегами-математиками их удалось получить.

Александр Павлович Чупахин – д. ф.-м. н., профессор, заведующий лабораторией Института гидродинамики СО РАН, заведующий кафедрой высшей математики Механико-математического факультета НГУ.

А. П. Чупахин: Рассматривать работу головного мозга как механическую — очень непривычно. Только задумайтесь: весь сложный каскад молекулярных, биологических и физиологических действий, которые позволяют нам поднять руку при встрече, отвечают за наше понимание точных наук и любовь к музыке, — все это запускается кровотоком в головном мозге.

Кровь — очень загадочная субстанция, существующая только в движении. Когда кровь останавливается, она перестает быть кровью. А останавливается она тогда, когда нарушается целостность сосудов: малейший перебой в кровоснабжении одной из зон головного мозга приводит к отключению жизненно важных функций, потере речи, частичному параличу. К счастью, мозг очень пластичен и способен включать резервные сосудистые системы, но и врачам нужно действовать быстро, а для этого они должны понимать, как идут процессы гемодинамики в норме и при патологии.

В общем виде задача, которую перед нами поставили, звучала так: есть две операции, похожие по своим внешним результатам (рентгенологическим снимкам с контрастным веществом), но с различными клиническими исходами. Требуется определить причины возникших осложнений и найти параметры, которые определяют безопасность хирургического лечения у пациентов со случайно выявленными аномалиями сосудов головного мозга.

Важно, что в наших дискуссиях сразу было достигнуто понимание, что если не будет экспериментальных клинических данных о том, как происходит течение крови, если мы не будем проводить мониторинг во время операций, то прийти к конечной точке — созданию единой модели, описывающей течение крови в сосудах мозга, — не получится. Да, можно будет написать интересные академические статьи о компьютерном моделировании движения крови в сосудах головного мозга, но все это вряд ли окажет влияние на хирургическую практику.

Для мониторинга гемодинамики в сосудах головного мозга был приобретен прибор ComboMap американского производителя Volcano. Вообще-то этот прибор предназначен для измерений давления и скорости кровотока в коронарных сосудах, и инженеры компании, приехавшие устанавливать прибор, сильно удивились, узнав, что мы собираемся его использовать для измерения скорости и давления кровотока в сосудах головного мозга — «ох уж эти беспокойные русские ученые!».

Однако вопреки их скепсису нам удалось усовершенствовать первоначальное программное обеспечение и, в конечном счете, создать новый приборно-измерительный комплекс для эндоваскулярного интраоперационного мониторинга. Датчик прибора — очень тонкий, волосовидный, позволяет с высокой точностью измерять давление и скорость потока крови в сосудах диаметром более 1,5 мм. Измерения давления и скорости движения крови проводились до и после операции в одних и тех же точках, расположенных на различных расстояниях от аномалии. Это позволило получить точные качественные свойства и количественные параметры кровотока, сопутствующие аномалии. На основе этих данных, была создана математическая модель кровотока головного мозга, которая позволяет предсказывать, что будет с сосудами при тех или иных показателях.

Нами был разработан и внедрен аппарат диаграмм «давление — скорость» и «расход — поток энергии», позволяющий характеризовать тип сосудистой аномалии по гемодинамическим параметрам и отслеживать эффективность операции. На данный момент такой мониторинг является уникальным не только в России, но и в мире.

Параметры, которые мы получаем на нейрохирургических операциях, — это параметры кровотока очень сложной системы: пульсирующий нестационарный поток крови в сосуде, упругие стенки которого помогают течению, и погружены они в гелеобразное вещество мозга, помещенного в твердую мозговую оболочку и черепную коробку. Такие параметры с потолка не возьмешь. Мы видим на графиках, что пульсация скорости и давления являются практически периодическими функциями. Почти, потому что на самом деле имеется несколько периодических процессов: это и пульсации сердца, которые обусловливают движение крови, это и колебательный характер дыхательных процессов и др. Говоря упрощенным языком, человек — это система связанных осцилляторов, колебательных контуров.

Уравнение гармонического осциллятора — широко употребительная модель, которая используется во многих разделах физики. А вот как связаны осцилляторы сердца, дыхательного цикла, пищеварения? Эту связь обнаружить трудно. Мы исходили из того, что начинать нужно с простой модели единого осциллятора. Так должно быть и с точки зрения здорового организма: раз все работает «как часы», система не должна быть сложной.

Появилась идея использовать для моделирования кровотока в сосудах головного мозга дифференциальное уравнение, описывающее нелинейный осциллятор Ван дер Поля-Дуффинга. Фактически, это описание нелинейной пружинки, которая по-разному работает на растяжение и сжатие, и погружена в вязкую среду. Казалось бы, как такая простая математическая модель объяснит то, что происходит в голове, в этой сложной субстанции? Но, несмотря на свою внешнюю простоту, это уравнение имеет широкое многообразие решений и позволяет измерять и оценивать важные свойства всех компонентов сложной среды: пульсирующий поток крови, упругие стенки сосуда и окружающую среду мозга. Уравнение позволяет учитывать то, какими свойствами обладает упругая среда, как устроена пружина, которая колеблет эту среду, и какими вязкими свойствами обладает эта среда.

Обобщенное уравнения типа Ван дер Поля – Дуффинга используется для выявления поведения параметров кровотока в окрестности патологий. Экспериментальное подтверждение на большом числе клинических данных.

Модель нелинейного осциллятора хорошо моделирует поведение кровотока в окрестностях сосудистой аномалии и может показать, к чему это приводит. Когда мы увеличиваем параметры кровотока на модели, то в результате расчетов видим, что произойдет с организмом в реальности. Оказалось, что отклонения в организме человека не могут быть произвольными, есть определенная цепочка образцов «поведения», которая при развитии аномалии приводит к потере периодических решений, к потере колебаний, к сбою кровотока. Это одна из моделей, есть и другие — наша работа продолжается.

«Риск сведен до минимума»

К. Ю. Орлов: Результатом работы врачей и ученых-гидродинамиков стала разработка нового алгоритма эндоваскулярного лечения АВМ. Его суть в том, что при аномалии средних и крупных размеров лечение должно быть поэтапным, причем за одно вмешательство не следует выключать более 60% объема АВМ.

На примере локальной модели гипотетической АВМ были рассмотрены различные сценарии ее эмболизации, чтобы понять, какие сосуды нужно закрывать в первую очередь. Оказалось, что если хирург сначала выключает мелкие «составляющие» аномалии, то увеличивается поток по фистуле и по «здоровым» сосудам рядом с аномалией на весь объем, который шел по мелкой сети. Последующее выключение самого большого сосуда делает нагрузку на «резервную» систему непосильной. Работа с гемодинамической моделью помогла понять, что начинать эмболизацию нужно с самого крупного сосуда, и лишь когда кровяной поток перераспределится, идти дальше. Этот принцип упрощает работу нейрохирурга: теперь он знает, какой сосуд из спутанного клубка выключать первым.

Не менее важным результатом стало понимание того, сколько времени требуется на перестройку кровообращения после операции — то есть, когда можно приглашать пациента для следующего этапа эмболизации. Оказалось, что не нужно ждать «классических» шести месяцев, кровообращение перестраивается уже через неделю. Это очень важно, потому что в течение года после операции у 4% пациентов случается кровоизлияние, значит, отпуская пациентов на полгода, мы рискуем 2% жизней. Если же промежуток между операциями составляет неделю, риск сводится до минимума.

С появлением гемодинамической модели удалось решить и некоторые проблемы, связанные с лечением артериальных аневризм. Зачастую к нам поступают пациенты с несколькими аневризмами, и встает вопрос — у какой из них вероятность разрыва больше? Оценив поведение параметра «скорость-давление» для каждой из них, легко понять, от какой нужно избавиться в первую очередь. А благодаря мониторингу во время операций мы может сразу оценивать результаты наших действий и менять тактику по ходу операции. Если, к примеру, установки одного стента окажется недостаточно, можно поставить спираль или дополнительный стент. Так мы не подвергаем пациента дополнительному риску повторной операции.

Математики помогли нам решить и проблему, связанную с так называемыми бифуркационными аневризмами — сосудистыми «тройниками», как называет их Александр Павлович Чупахин, которые образуются на месте расхождения сонных артерий. После видимого успешного лечения такая аномалия очень часто возвращается в свое первоначальное состояние.

Оказалось, что все дело в величине угла между сосудами. Когда мы закрываем аневризму спиралями, в этих углах могут образовываться дочерние вихревые потоки, которые вызывают сужение артерий, не заметное на ангиограмме. Поток крови по сосудам затрудняется, а у шейки аневризмы — увеличивается, аномалия снова начинает расти. Чтобы избежать этого осложнения, мы теперь ставим стенты таким образом, чтобы паразитарные потоки не образовывались.

Ежегодно в Новосибирском научно-исследовательском институте патологии кровообращения им. академика Е. Н. Мешалкина оперируют 350 человек с артериовенозными мальформациями. Благодаря применению новых операционных протоколов удалось значительно снизить риск послеоперационных кровоизлияний: в 2015 г. с 10% до 3%

Своими результатами мы делимся с коллегами по всему миру, но нужно понимать, что в медицине не всегда есть место золотым стандартам — у разных клиник свой формат работы, у разных хирургов свои предпочтения. Хорошего результата можно добиться разными способами. Есть приверженцы открытых операций на головном мозге, кто-то просто удаляет аномалию. Как оценивает результат хирург? Ушел пациент на своих ногах —– значит, все хорошо, но есть еще качество жизни, на котором может отразиться даже шрам на голове. Например, в США после успешно проведенной открытой операции по удалению АВМ около 14% американцев теряют работу, а после эндоваскулярных — всего 2-3%.

А. П. Чупахин: Мы начали эту большую работу для того, чтобы понять законы движения крови в сосудах головного мозга и для того, чтобы научиться управлять кровотоком. Задача довольно амбициозная, и решить ее силами специалистов одного профиля невозможно. Нам удалось создать коллектив из хирургов, биологов, физиологов, механиков и математиков и достигнуть результатов удалось во многом благодаря включению наших исследований в проект РНФ «Мозг и нейронауки». Результаты работ по мониторингу нейрохирургических операций, поддержанные грантом РФФИ, стали основой для развития и других направлений.

При содействии Международного томографического центра СО РАН мы создали физическую модель сосудов, выполненную из упругих материалов, имитирующих реальные ткани, по которым с помощью специального насоса движется жидкость (вода+глицерин), имитирующая кровь. Для визуализации этого движения используется магнитно-резонансный томограф. Эксперименты на моделях кровеносных сосудов позволяют получить ответ, а значит и предсказать последствия различных воздействий на сосуды, что нельзя сделать при реальных операциях. Например, проверить, как увеличится скорость кровотока, если повысить давление на 10 мм ртутного столба или больше. Такие исследования интересны и с точки зрения фундаментальной и прикладной гидродинамики, так как позволяют многое узнать о течении жидкости в упругих средах. Математическое моделирование таких сложных систем — дело будущего, в России же подобные эксперименты больше нигде не проводятся.

Еще одна грань наших работ — изучение влияния гемодинамики на физиологические и интеллектуальные возможности человека. Вместе с коллегами из Института цитологии и генетики СО РАН мы строим компьютерный образ сети кровеносных сосудов головного мозга лабораторных животных-моделей, чтобы при помощи выработанного нами алгоритма отслеживать различия гемодинамики головного мозга у разных особей одного и того же вида, различающихся физиологическими и поведенческими характеристиками. Все расчеты проводятся на базе Информационно-вычислительного центра НГУ в программном комплексе ANASYS.

В конечном счете все, что мы делаем сегодня, должно привести к построению исчерпывающей математической модели гемодинамики головного мозга. Описывать кровоток головного мозга с помощью уравнений — фантастически сложная задача, выходящая за рамки возможностей современной математики, гидродинамики и механики. Конечно, никто не ждал и не ждет от нас создания супермодели, которая объяснит все. Мы работаем в рамках нескольких моделей: наше преимущество в том, что они создаются на основании клинических экспериментальных данных, а не абстрактных рассуждений.

Сегодняшний день замечателен тем, что у нас есть возможность решать такие мультидисциплинарные задачи. Какое-то время назад наука была разделена «перегородками»: каждый занимался своим делом, иногда встречаясь с коллегами и обсуждая результаты. Сегодня эти перегородки стираются, и мы, математики по образованию и механики по роду деятельности, работаем в коллективе, который проводит полный цикл исследований — от получения клинических данных и их обработки до создания математических моделей и «возвращения» результатов в виде рекомендательных протоколов в клинику.

Сегодня такие точные науки, как математика, физика, механика выходят из-за письменного стола и начинают работать в «живых» системах. И это очень хорошо, ведь разные парадигмы исследований могут привести к самым неожиданным результатам. Не менее важно и то, что огромный интерес эта тематика вызывает у молодежи — например, к нам в институт на специализацию приходит много толковых студентов из НГУ. Их привлекает комплексный характер нашей работы, связанный с решением «живых задач», которые имеют реальный выход на практику.

Татьяна Морозова